A Sociedade Portuguesa de Beneficência foi criada em 1859 por um grupo de portugueses, liderados por José Joaquim de Souza Airam Martins, que se reuniu na Rua Direita, 20 (atual Rua XV de Novembro) para fundar uma instituição que desse suporte aos imigrantes portugueses e suas famílias. A fundação ocorreu em 21 de agosto, data de nascimento de Dom Pedro V, então rei de Portugal, que se destacou como filantropo durante a epidemia de febre amarela ocorrida em Lisboa, em 1857. A proposta inicial de dar assistência, por meio de auxílio alimentação, emprego, moradia entre outras, foi modificada em função das constantes epidemias que assolavam a região.

O primeiro hospital da entidade funcionou próximo ao Cemitério do Paquetá, no mesmo local do Moinho Paulista - no Paquetá, entre as ruas das Flores (atual Amador Bueno) e do Rosário (hoje João Pessoa). A propriedade ocupava uma área conhecida por “Bexiguentos” porque o local abrigara uma unidade na qual eram recolhidas vítmas de varíola. O terreno, com uma casa, foi doado pelo casal Maria Luíza e Antônio Ferreira da Silva, pais do barão de Embaré, e a pedra fundamental, lançada em 12 de abril de 1868. Em 6 de janeiro de 1878, começou a funcionar e, em 1889, com o surto de febre amarela na cidade, a Beneficência ofereceu 50 leitos para atendimento aos doentes, o que representava uma quantidade considerável para a época.

O desenvolvimento de Santos resultou na necessidade de um hospital maior. Em 15 de outubro de 1922 começava a construção da Beneficência que hoje conhecemos, ocupando uma quadra inteira da Av. Bernardino de Campos (Canal 2), inaugurada em 13 de dezembro de 1924. O médico e poeta Martins Fontes fez parte de seu corpo clínico e para ela deixou os versos: “Maternal, milagrosa, modelar/ Herdeira - irmã da Santa Casa!/ Templo do amor humano! Porta aberta ao mar!”. Em 1990, a entidade inaugurou o Hospital Santa Clara, prédio anexo ao Hospital Santo Antônio, constituindo-se em importante contribuição aos associados e à comunidade.

Nestes 150 anos de fundação, a Beneficência acompanhou as transformações históricas e culturais da região. Em 1875 recebeu a visita do Imperador do Brasil, D. Pedro II; em 1889, o trabalho de seus médicos e funcionários foi amplamente solicitado em virtude de uma grande epidemia de febre amarela (o primeiro médico da Sociedade Portuguesa de Beneficência, quando o hospital foi inaugurado no Paquetá, em 1978, foi o alemão Dr. Frederico Guilherme Von Der Meden).

Hoje com cerca de 50 especialidades médicas, com alta complexidade nas áreas de cirurgia vascular, tórax, urologia, gastroenterologia, cabeça, pescoço e implantação de marca-passo, a  Beneficência é padrão de referência nacional no setor de Oncologia e tem certificação internacional de qualidade em vários setores.